Pandiella, investigador del CIC de Salamanca y Fundación CRIS Contra el Cáncer: "Buscamos alternativas para cuando el tumor se vuelve rebelde"

Sigue la lucha contra el cáncer en Salamanca. El equipo del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC-CSIC) analiza los mecanismos biológicos por los cuales determinados tumores dejan de responder a las terapias actuales. El estudio persigue identificar nuevas opciones terapéuticas y combinaciones farmacológicas para ralentizar la progresión de la patología cuando los tratamientos iniciales pierden su eficacia clínica.

Esta línea de trabajo se desarrolla a través del denominado Proyecto CRIS de Cáncer de Mama, financiado por la Fundación CRIS Contra el Cáncer y liderado en la capital salmantina por el investigador Atanasio Pandiella. El científico ha detallado las claves biológicas de la labor que realiza su laboratorio frente a las variantes más agresivas de esta enfermedad.

La investigación se centra de forma prioritaria en el subtipo de cáncer de mama HER2 positivo. Según ha explicado el especialista, esta variante oncológica representa aproximadamente "entre el 20 y el 25 %" de todos los tumores diagnosticados en esta patología, y su abordaje médico se basa en atacar de forma directa a la proteína que le da nombre.

La característica principal de este subtipo reside en la membrana de las células tumorales, donde la proteína HER2 se encuentra en "unos niveles muy altos". Pandiella ha señalado que la presencia elevada de esta molécula provoca que la célula "se divida más" y resulte "más tumorogénica", motivo por el que los esfuerzos científicos desde finales del siglo pasado se dirigen a anular esta diana.

¿Cómo actúan los conjugados ADC sobre las células tumorales?

Para combatir esta alteración celular, el laboratorio salmantino ha puesto un esfuerzo importante en el estudio de un grupo de fármacos denominados ADC (siglas en inglés de antibody-drug conjugates), que son conjugados de fármacos con anticuerpos. Estos compuestos reconocen específicamente a la proteína HER2, la cual es fácilmente alcanzable al estar expuesta hacia el exterior de la célula.

"Son anticuerpos a los cuales nosotros los hemos, digamos, ingenierizado", ha explicado Pandiella para definir la sofisticación de estas moléculas. Mediante ingeniería química, los investigadores colocan un producto "muy citotóxico, muy tóxico tanto para células normales como para células tumorales", pero aprovechan la alta concentración de HER2 en las células enfermas para dirigir el tratamiento de forma prioritaria hacia ellas.

El investigador del CIC ha descrito estos compuestos como un vehículo transportador (carrier) que lleva el fármaco pegado al anticuerpo. "Actúan un poco de camión de transporte de una bomba muy potente que, una vez que llega a su destino y la célula le abre la puerta, la bomba explota dentro de la célula y mata a la célula tumoral", ha detallado el científico sobre su mecanismo de acción.

¿Por qué aparecen las resistencias y qué alternativas se estudian?

El interés principal del equipo de Pandiella radica en comprender el funcionamiento de estos anticuerpos y averiguar por qué dejan de funcionar. El especialista ha indicado que "casi todas las pacientes responden, lo cual es una fantástica noticia", pero ha advertido de que, con el paso del tiempo, los tumores pueden dejar de hacerlo y desarrollar resistencia a fármacos antitumorales.

Para hacer frente a la pérdida de eficacia cuando el tumor "se vuelve rebelde" y elude las terapias convencionales, el laboratorio trabaja en dos líneas simultáneas:

• Análisis de los mecanismos de escape: Los científicos buscan "entender las causas que originan la resistencia" frente al efecto antitumoral de los ADC dirigidos a la proteína HER2, un conocimiento que "ayuda a luchar contra la resistencia".
• Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas: El equipo desarrolla estrategias alternativas para los casos en los que falla la vía principal. "Estamos utilizando ADC, pero contra otras proteínas que estamos identificando en el laboratorio, que no tienen que ver con HER2, pero que también pueden ser otras dianas potenciales", ha precisado el investigador.

Pandiella ha recordado que la investigación científica y clínica "es un camino largo", pero ha subrayado que el avance continuo ha permitido incorporar nuevos productos terapéuticos. Desde el año 1992 y, con mayor intensidad, a principios de este siglo, se han sumado diferentes quimioterápicos dirigidos contra esta proteína.

"Los nuevos fármacos están dando resultados espectaculares"

En el ámbito específico de los conjugados ADC, el científico ha mencionado la incorporación en torno a los años 2010 o 2012 del fármaco trastuzumab emtansina. Este compuesto "tuvo un efecto muy importante en tratar precisamente resistencias a las terapias que en aquel momento había", aunque con el tiempo los tumores también comenzaron a generar oposición a su efecto.

Para superar ese obstáculo, se ha desarrollado posteriormente otro ADC que mantiene el mismo "esqueleto", denominado trastuzumab deruxtecan. "Está dando unos resultados en la clínica espectaculares, espectacularmente buenos", ha valorado Pandiella, quien ha destacado que prácticamente todas las pacientes refractarias a tratamientos previos responden y presentan "respuestas de larga duración".

A pesar de estos avances, los científicos asumen la posibilidad de que a largo plazo surjan nuevas evasiones tumorales frente a este medicamento. "Cuando llegue ese momento esperamos tener otros esperando en la puerta para poder ser utilizados", ha afirmado el responsable del estudio sobre la incorporación constante de nuevas terapias.

Respecto al futuro del tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, el investigador del centro salmantino se ha mostrado optimista sobre la capacidad de controlar la patología durante este siglo. "Yo creo que en unos años el 99 % de los positivos se van a controlar", ha augurado el doctor.

No obstante, Pandiella ha matizado que alcanzar la totalidad absoluta resulta complejo y ha asegurado que el trabajo científico continuará enfocado en las pacientes que no respondan a los tratamientos. "Los investigadores, cuando el 99 % lo han solucionado y el 1 % queda, nos centramos en ese 1 %, porque queremos terminar", ha concluido.