La competición constará de un total de 13 equipos, con lo cual cada uno descansará una jornada en cada vuelta
El III Senior conoció en la jornada del viernes su calendario para la temporada 2021/2022, en la que regresa tras tres temporadas de ausencia a 3ª División. La reentrada en la categoría se hará de rogar, ya que la competición no arrancará hasta el mes de octubre, con un tramo final del año 2021 bastante 'tranquilo', en el cual los mirobrigenses no tendrán más de tres semanas de competición consecutivas, ya que se parará por el Puente de Todos los Santos, el de la Inmaculada, y tres semanas en Navidad.
De vuelta del parón navideño, todo se acelerará, ya que habrá un tramo de seis semanas consecutivas de partidos. Tras un parón por Carnaval, un partido en casa y la jornada de descanso (al ser impares en la categoría descansará un equipo por jornada), habrá otro tramo con cuatro semanas de partidos, que desembocará en la Semana Santa, a la vuelta de la cual se disputarán del tirón los últimos 5 partidos ligueros.
El III Columnas volverá a la categoría por todo lo alto, con un derby provincial como visitante ante el FS Salamanca (en principio se va a llamar Unionistas, pero en la web de la Federación de Castilla y León de Fútbol todavía sigue así), en el cual hay que recordar que militarán dos mirobrigenses: Adrián Moreiro y Daniel Ratero. La semana siguiente, como primer partido en Ciudad Rodrigo, el III Columnas se medirá al InterSala Zamora, el equipo que dejó a los mirobrigenses sin ascenso a 3ª en 2019.
La competición cuenta con un total de 13 equipos en liza, siendo 3 los salmantinos, ya que junto al III Columnas y el FS Salamanca, también estará el Alhambra de Guijuelo (al que no se medirán hasta 2022). El mapa de equipos está de lo más repartido por la comunidad (únicamente no habrá equipos de Soria): de Ávila, Tierra Castellana Ciudad de Arévalo; de Burgos, Bupolsa; de León, Cistierna FS y Domotec León Fútbol Sala; de Palencia, Venta de Baños FS; de Segovia, Cuéllar Cojalba y El Espinar Arlequín; de Valladolid, Tierno Galván; y de Zamora, InterSala Zamora y River Zamora FS.