El Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, presente en una nueva investigación que halla una diana clave contra tumores

El Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca, centro mixto de la Universidad de Salamanca (USAL) y el CSIC, ha participado activamente en una revisión internacional que sitúa a la proteína SOS1 como una diana terapéutica clave para combatir tumores dependientes de la vía RAS. La investigación ha sido publicada en la revista Molecular Cancer.

El trabajo científico cuenta con la firma del laboratorio dirigido por Eugenio Santos en la institución salmantina, en colaboración con el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), centro de la Universidad de Sevilla, el CSIC y la Junta de Andalucía. Los autores aportan su dilatada experiencia de más de treinta años en investigación básica y aplicada sobre este regulador celular.

La investigación analiza de forma sistemática, por primera vez, los inhibidores y degradadores de esta proteína que ya se están probando en modelos derivados de pacientes. Este análisis exhaustivo busca ofrecer alternativas frente a uno de los ejes de señalización más alterados en el cáncer humano.

Las proteínas RAS actúan como pequeños interruptores moleculares que controlan la proliferación, supervivencia y migración de las células. Cuando mutan, desencadenan procesos tumorales frecuentes en cánceres de pulmón, colon o páncreas.

Durante años se demostró que RAS era una diana "indrogable", hasta la aparición de los primeros fármacos dirigidos contra la mutación KRAS G12C, que supusieron un cambio de paradigma pero también evidenciaron la rápida aparición de resistencias.

En este escenario, la proteína SOS1 resulta fundamental, ya que ayuda a activar RAS facilitando su paso de un estado inactivo a activo. Esta dependencia se mantiene incluso en tumores con mutaciones oncogénicas, lo que convierte a SOS1 en una atractiva diana farmacológica para reducir la señalización tumoral.

¿Cuáles son los fármacos e inhibidores analizados en el estudio?

El artículo científico repasa detalladamente la actividad de diferentes familias de inhibidores de SOS1, entre los que destacan los compuestos denominados BAY?293, BI?3406 y MRTX0902.

El estudio describe en qué tipos de tumores y mutaciones específicas muestran una mayor actividad antitumoral. Asimismo, detalla las combinaciones más prometedoras con otros fármacos dirigidos, como los inhibidores de KRAS G12C, de MEK o del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Los ensayos en modelos derivados de pacientes demuestran que estas terapias combinadas logran respuestas más potentes, retrasan la aparición de resistencias e incluso pueden superar la resistencia adquirida a otras moléculas.

La revisión científica pone el foco en una generación emergente de compuestos denominados PROTAC. Estos fármacos están diseñados específicamente para degradar la proteína SOS1 en lugar de limitarse a bloquear su función habitual.

Estos degradadores consiguen efectos mucho más duraderos sobre la ruta de señalización RAS?MAPK. Además, muestran una actividad antitumoral muy superior a la de los inhibidores clásicos en diversos modelos preclínicos analizados.

Actualmente ya se encuentran en marcha diversos ensayos clínicos de fase I y II con inhibidores de SOS1. Estas pruebas se realizan tanto en monoterapia como en combinación con fármacos dirigidos a pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones en la vía RAS-MAPK.

"Esta revisión analiza los principales avances de la última década sobre la proteína SOS1 como diana terapéutica en una gran variedad de modelos humanos, tanto preclínicos como clínicos", destaca Fernando Calvo, investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla.

Según el experto, este conjunto de resultados resultará clave para "impulsar el desarrollo de futuras terapias personalizadas en numerosos procesos tumorales dependientes de los oncogenes RAS".

Los investigadores concluyen que el futuro del tratamiento oncológico pasa por abordar la ruta desde varios niveles. Esto implica combinar fármacos dirigidos contra RAS con inhibidores o degradadores de SOS1 y otros reguladores de la vía para evitar que el tumor escape al bloqueo terapéutico.