El medicamento para combatir la enfermedad rara de Batten, más cerca gracias a este salmantino y sus compañeros

El científico de la Universidad de Salamanca Juan Pedro Bolaños ha participado en el proyecto europeo 'BATCure' , que ha permitido avanzar en la identificación de nuevos mecanismos neurodegenerativos en la enfermedad rara de Batten.

Los resultados obtenidos han sido publicados este jueves por la revista especializada Nature Communications y han sido resultado del proyecto 'BATCure', iniciado hace siete años y financiado por el programa H2020 de la Unión Europea con seis millones de euros para "estudiar sus mecanismos moleculares e identificar posibles dianas terapéuticas".

Concretamente, Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la USAL adscrito también al Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), ha sido el coordinador del área de estudio dirigida a definir la implicación de las vías metabólicas afectadas en el sistema nervioso central.

El trabajo de los científicos ha permitido identificar cómo en las neuronas de un modelo genético de ratón para esta enfermedad, concretamente para el tipo CLN7, se produce "la acumulación de mitocondrias disfuncionales y se observa un incremento aberrante de la proteína glucolítica PFKFB3", ha informado el catedrático a través de la información facilitada por Comunicación USAL.

Según ha detallado, se trata de un factor que tiene "consecuencias para el normal metabolismo de esas células, causando graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal".

En el artículo los investigadores han observado, además, que "la inhibición farmacológica de la actividad de esta proteína en el modelo de ratón CLN7 es capaz de rescatar una buena parte de los marcadores típicos de la enfermedad, lo que abre vías para iniciar una nueva línea de investigación".

Combatir la pérdida de autofagia

Una característica de esta enfermedad es la pérdida de autofagia, un proceso que tiene lugar dentro de las células para eliminar macromoléculas y orgánulos dañados. Desde esta premisa, los científicos de la Universidad de Salamanca decidieron estudiar "la posible influencia" del daño autofágico en la maquinaria celular encargada del metabolismo energético del cerebro en la enfermedad de Batten, concretamente en el tipo CLN7 dada la existencia de un excelente modelo genético de ratón (CLN7-KO) que "recrea muy fielmente muchos de los rasgos patológicos de los pacientes, así como su especial severidad".

La línea de investigación les ha permitido resolver que las mitocondrias, responsables de la obtención de la mayor parte de la energía necesaria para las funciones fisiológicas, se acumulan "abundantemente" en las neuronas de los ratones CLN7-KO, presentan un tamaño desproporcionado y son disfuncionales, lo que las desprovee de su "principal fuente de energía" Este hecho "por sí mismo" podría explicar "la degeneración neuronal en esta enfermedad", han apuntado los expertos.

Además, los investigadores observaron que, como consecuencia de la disfunción mitocondrial, las neuronas reactivan una vía alternativa de obtención de energía, la glucolisis, han añadido tras la publicación de los resultados.

Así, el estudio muestra cómo, a través de la glucolisis, las células pueden normalmente obtener casi toda la energía que necesitan e identifica el mecanismo molecular que conecta la disfunción mitocondrial con el incremento de la glucolisis.

Concretamente, se produce una "reorganización de la llamada cadena respiratoria mitocondrial responsable de un incremento de especies reactivas de oxígeno (ROS), que activan una vía de señalización que termina por acumular, aberrantemente, la enzima glucolítica PFKFB3", han destacado.

Al respecto, el catedrático de la Universidad de Salamanca ha resaltado que "el incremento de la glucolisis producido por el acúmulo aberrante de PFKFB3 reprograma el resto del metabolismo intracelular desde otras vías metabólicas esenciales", lo que tiene consecuencias para el normal metabolismo de estas células y "causa graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal".

En busca de un medicamento

El trabajo centró su fase posterior en interferir en la función de la proteína PFKFB3 mediante un abordaje farmacológico, ha recordado. Así, decidió administrar a los ratones CLN7-KO el compuesto AZ67, u"n potente y altamente selectivo inhibidor de PFKFB3".

El resultado del tratamiento, llevado a cabo mediante su administración diaria durante tres meses, mostró que la mayoría de los biomarcadores de la enfermedad se revirtieron en el modelo de ratón.

En la actualidad, la estrategia está pendiente de implementarse en un ensayo clínico, para lo que debe, previamente, contrastar su eficacia en al menos dos modelos más de la enfermedad. A tal fin, se ha constituido un nuevo consorcio europeo de investigación para continuar estudiando la eficacia de los inhibidores en los modelos CLN3 y CLN6, ha explicado.

Asimismo, este nuevo consorcio europeo, coordinado por Diego Medina, del Telethon Institute of Genetics and Medicine (Nápoles), tiene abierta otra línea de investigación, en la que Juan Pedro Bolaños y el experto Medina, dirigen un trabajo para comprobar la eficacia del compuesto tamoxifen, aprobado para otras enfermedades, en los modelos CLN7 y CLN3 cuyos resultados muestran que "también resulta eficaz", por lo que también prevén realizar un estudio clínico en pacientes próximamente.

Enfermedad de Batten

La lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL) o enfermedad de Batten es un grupo de trece trastornos neurodegenerativos monogénicos, limitantes de la vida, que afecta a niños y adultos con una tasa de incidencia que oscila entre uno de cada 14.000 y uno de cada 67.000 personas. Incurable en la actualidad, los pacientes dependen de cuidados paliativos para mejorar los síntomas, según la información facilitada.

Los distintos trastornos de esta enfermedad tienen en común varias características clínicas, como crisis epilépticas, deterioro psicomotor progresivo y acumulación en las neuronas de un material de almacenamiento autofluorescente.

Además de una generalizada neurodegeneración, se produce degeneración retiniana que conduce a ceguera, lo que representa un sello distintivo en la mayoría de las NCL. Estos síntomas conducen a la muerte prematura de los pacientes en la adolescencia o en la veintena, recoge la documentación aportada desde Comunicación USAL.

La función molecular precisa de las proteínas que se encuentran alteradas en la enfermedad de Batten es desconocida. "Esto ha dificultado enormemente la identificación de posibles dianas terapéuticas y, por lo tanto, de estrategias terapéuticas", ha concluido.