En la España del Siglo de Oro sólo había seis Colegios Mayores: los cuatro de Salamanca: el de San Bartolomé, el de Oviedo, el de Cuenca y el de Santiago, a los que se añadían el de Santa Cruz en Valladolid y el de San Ildefonso en Alcalá.
Salamanca contaba además con un sinnúmero de colegios menores y otros centros universitarios de diverso tipo.
En el tránsito del siglo XV al XVI, la Universidad de Salamanca se convirtió en el referente nacional. Hasta el siglo XVII fue vista como la universidad más prestigiosa, afamada e influyente de España, por contar con la mayor variedad de enseñanzas, las mejores dotaciones físicas y humanas y el alumnado más internacional. El auge de la Universidad se debió en buena medida a la conquista de América por parte de España y a la CENTRALIZACIÓN DEL ESTADO por los Reyes Católicos, lo que requería burócratas, funcionarios y juristas que la Universidad de Salamanca podía ofrecer gracias a su especialización en estudios jurídicos
A finales del siglo XVII, el 65 % del presupuesto destinado a salarios iba a parar a profesores de derecho y teología, mientras que las cátedras de Matemáticas, Astrología y Música eran las peor pagadas.
Hacia 1580 llegaban a Salamanca 6.500 estudiantes nuevos cada año, y de entre los licenciados se nutría la administración de la monarquía hispánica de funcionarios para el Estado.
A pesar del carácter jurídico de la Universidad, desde finales del siglo XV también se incorporó al movimiento humanista, aunque relativamente ensombrecida en este terreno por la entonces recién creada Universidad de Alcalá
En este periodo convivieron en Salamanca algunos de sus miembros más brillantes en lo que se conoció como la Escuela de Salamanca. Los integrantes de la Escuela renovaron la teología, sentaron las bases del derecho de gentes moderno, del derecho internacional y de la ciencia económica moderna y participaron activamente en el Concilio de Trento.
Matemáticos de esta Escuela estudiaron la reforma del calendario, por encargo del papa Gregorio XIII, y propusieron la solución que se implantó posteriormente.
También tuvo Salamanca en esa época las que probablemente fueron las primeras alumnas universitarias del mundo: Beatriz Galindo y Lucía de Medrano. Medrano fue la primera mujer que dio clases en una Universidad.
El claustro de la Universidad discutió sobre la viabilidad del proyecto de Cristóbal Colón y las consecuencias que traían sus afirmaciones. Una vez descubierta América, se discutió sobre el derecho de los indígenas a ser reconocidos con plenitud de derechos, algo revolucionario para la época.
En el siglo XVII, el carácter humanístico fue abandonado y se produjo una relativa decadencia. Como un título por Salamanca o haber sido colegial era llave para obtener cargos importantes en la administración, los hijos de la nobleza fueron tomando el dominio de los colegios mayores, que dejaron de servir su función original: enseñar a jóvenes pobres pero capaces. Pudieron tomar el poder porque los colegios funcionaban como una institución democrática en la que los colegiales decidían colegiadamente todos los aspectos del gobierno, incluyendo la admisión de nuevos miembros. En cuanto formaron un grupo suficientemente numeroso, cerraron la admisión de aquellos ajenos a la nobleza, entre otras cosas exigiendo pruebas de limpieza de sangre, lo que solamente podían demostrar los nobles, que disponían de archivos ordenados.
En el siglo XVIII, especialmente durante el reinado de Carlos III, se llevaron a cabo reformas que hicieron que la Universidad de Salamanca constituyera uno de los principales focos de la Ilustración española.
Se daría todo el apoyo al desarrollo de la Medicina, la Física, las Matemáticas y las letras clásicas. En torno a Ramón de Salas y Cortés ?profesor de Filosofía Moral y Jurídica? y al poeta Meléndez Valdés se congregaron personajes. Muchos de los estudiantes, profesores e intelectuales vinculados a este círculo ilustrado desempeñaron, como Diego Muñoz-Torrero, un papel fundamental en las Cortes de Cádiz, la elaboración de la Constitución de 1812, el desarrollo del liberalismo y el pensamiento progresista en España y la introducción de las entonces incipientes Ciencias Sociales. No fueron ajenos a este renacer los prelados de Salamanca, como Bertrán o Tavira ambos de ideas ilustradas.
Por Real Decreto del 12 de julio de 1807 se aprobaría el plan de estudios de Caballero para todas las universidades del reino, siguiendo las pautas trazadas por el de la Universidad de Salamanca, que ya apuntaba hacia un nuevo tipo de universidad, más centrado en las ciencias naturales y sociales, y menos en el derecho canónico y la teología; sin embargo el plan no pudo seguirse implementando, debido a la invasión francesa, por otro lado la política absolutista y ultraconservadora de Fernando VII de España que eliminó los avances establecidos durante el breve trienio liberal de 1820 a 1823, condujo a la frustración de este renovador y prolongado movimiento intelectual.
Lección de Teología en la universidad de Salamanca, con alumnos de diversas órdenes religiosas. Puertas del armario del depósito de manuscritos de la Biblioteca Universitaria. Martín de Cervera, 1614.
Durante la invasión francesa (1808?1813) muchos de los edificios de los Colegios salmantinos resultaron destruidos en el transcurso de una fase de la llamada "Batalla de Salamanca" por parte de los historiadores ingleses, al sur de la ciudad, actual calle Ancha, donde las tropas británicas tomaron al asalto esta parte de la ciudad que albergaba tres posiciones fortificadas francesas, con gran destrucción al estallar un polvorín en el convento de San Vicente, una de las tres fortificaciones.
Lo que quedaba de sus bibliotecas (parte de ellas había sido trasladada al Palacio Real al ser cerrados los Colegios en 1780) fue expoliado. Esos libros se recuperaron entre el equipaje del rey José tras la batalla de Vitoria (1813). Una parte fue regalada por Fernando VII a Lord Wellington como agradecimiento, y otra pasó a formar parte de la Biblioteca del Palacio Real. Parte de estos últimos fue recuperada para la Biblioteca de la Universidad en 1954.
En 1852 la Universidad perdió la condición de universidad pontificia, al aprobarse la real orden de 21 de mayo que suprimió sus dos facultades eclesiásticas (Teología y Derecho Canónico).
Tras el Plan Pidal de 1845, la universidad pierde la facultad de expedir títulos de doctor, que se reserva en exclusiva para la Universidad Central de Madrid. En ese momento, Salamanca dejó de jugar el papel de universidad modelo, que pasaría a la Central. Perdió dos facultades (Medicina y Ciencias), quedando reducida a otras dos: Derecho y Filosofía y Letras. La Diputación Provincial y el Ayuntamiento de la ciudad financiaron la continuidad de ambas, como facultades libres, instalándose Medicina en el edificio del Colegio del Arzobispo18 y el llamado Colegio Libre de Ciencias, en el edificio de las Escuelas Menores,19 hasta que, tras los esfuerzos de los rectores Esperabé y Unamuno, en 1904, vuelven a ser reconocidas como facultades estatales.
Desde 1951, el ministro de Educación Nacional Joaquín Ruiz-Giménez intentó reducir en cierta medida el grado de control político ejercido por el Gobierno sobre las universidades, abrir la universidad española a Europa y otorgar cierta autonomía a los centros.20 La Universidad de Salamanca, por su significación histórica, era un buen modelo para iniciar el proceso, por lo que el Gobierno apoyó decididamente los preparativos para la celebración del VII centenario de la Universidad en el curso académico 1953-1954, acto que debía servir de escaparate de las nuevas políticas.
La Universidad aprovechó la efemérides para manifestar su objetivo de recuperar el lugar privilegiado que había ocupado anteriormente en el panorama universitario español, abandonando el papel de universidad de provincias al que había sido relegada por la política centralista liberal del siglo XIX. Las celebraciones del centenario lograron recuperar la imagen de la Universidad gracias al homenaje recibido por las más de 70 universidades de todo el mundo asistentes al evento y el reconocimiento de la Universidad de Salamanca como alma mater de las universidades hispanoamericanas.
Los actos del centenario tuvieron prontas repercusiones: el 6 de noviembre de ese mismo año el Consejo de Ministros devolvió a la Universidad de Salamanca la potestad de otorgar el título de doctor, en mayo de 1954 se devolvieron a Salamanca un millar de manuscritos de las bibliotecas de los antiguos Colegios Mayores que habían permanecido en Madrid desde tiempos de Carlos IV, y en 1955 se planteó la concesión a la Universidad de un régimen especial con cierta capacidad de decisión y autonomía que posteriormente podría ampliarse a otras universidades en función de los resultados observados en Salamanca.
No obstante, este proceso de relanzamiento de la Universidad de Salamanca se truncó en 1956 con la dimisión del ministro Ruiz-Giménez, que fue incapaz de convencer del proceso de apertura y reforma a los sectores más conservadores del régimen franquista.
A pesar de todo, en esta época se dio un renacimiento de la Universidad con un grupo de profesores notables, entre los que se cuentan el Rector Antonio Tovar, el ex Rector Ramos y los profesores Guillermo Arce, Miguel Artola, Norberto Cuesta, García Blanco, Maluquer, Ruiz-Giménez, Granjel, Tierno Galván, Zamora Vicente y muchos otros.
Desde el fin del proceso aperturista en 1956 hasta comienzos de la década de 1960, el número de alumnos de la Universidad de Salamanca se mantuvo relativamente constante, entre 3.000 y 4.000 alumnos. A partir del curso 1962-1963 se produjo un crecimiento constante del número de matriculados, duplicándose en el plazo de diez años hasta alcanzar los 7.727 estudiantes en el curso 1972-1973.26 El incremento del número de estudiantes no se produjo de manera homogénea en todas las facultades que conformaban la Universidad, lo que derivó en una modificación del peso de cada una de ellas sobre el total del cuerpo estudiantil.
Hasta 1965, el grueso de los estudiantes se concentraba en las facultades de Derecho y Medicina.