Alfonso XI, único monarca nacido en Salamanca, fue proclamado rey en 1312 con un año de edad a la muerte de su padre Fernando IV. Ese año el Concejo de Salamanca compró el castillo de Carpio Bernardo. Se encargó de la regencia su abuela María de Molina, y al fallecer doña María y reaparecer los enfrentamientos nobiliarios, optaron por declararlo mayor de edad con 15 años. Se casó con María de Portugal, señora de Salamanca por deseo de su marido aun siendo realenga la ciudad y su Tierra, y como resultado de esa unión nació Pedro I el Cruel, su sucesor, que renunció al pleito homenaje de Salamanca y ordenó a la ciudad que el juramento se le hiciese a su madre.
Un hijo ilegítimo de Alfonso XI, Enrique de Trastámara, a la muerte de su padre disputó el trono a su hermanastro, dando lugar a una guerra civil. En el enfrentamiento los nobles del bando de San Benito y el Concejo de la ciudad apoyaron a don Enrique, que se proclamó rey después de asesinar a su hermano. En agradecimiento a Salamanca por su lealtad la dispensó de impuestos y servicios a la Corona, y le entregó su señorío y el de su Tierra a su mujer, doña Juana, en 1369. Al morir esta reina-señora en nuestra ciudad, el nuevo rey, Juan I, se la entregó a su mujer, Leonor, aunque sólo la disfrutó un año. Juan I volvió a casarse con Beatriz de Portugal, y a ella le entregó el señorío de Salamanca en 1383.
Su hijo, Enrique III el Doliente, no continuó con la costumbre y reconociendo que Salamanca y su Tierra eran realengas, nombró un corregidor. Juan II que en 1440 volvió a la antigua costumbre y le entregó el señorío de Salamanca y de su Tierra a su mujer María de Aragón, que lo mantuvo en su poder hasta su muerte 5 años después.
En la sublevación nobiliaria contra Enrique IV la ciudad se decantó por apoyar al rey, y el monarca se lo agradeció concediéndole la feria franca de septiembre. Otro tanto quiso hacer con el conde de Alba, García Álvarez de Toledo, y le prometió que le entregaría Salamanca y su Tierra como señorío. No llegó a hacerlo, mas al conde le entraron prisas y vino a tomar posesión de su supuesto señorío con gente armada. Salamanca no se resignó y se levantó en armas y el de Alba que tuvo que abandonar sus pretensiones con grandes pérdidas.
Tras fallecer Enrique IV en 1474 estalló la guerra civil entre Isabel la Católica y Juana la Beltraneja. Hubo enfrentamientos en las calles siendo los partidarios de Isabel los que se hicieron con la ciudad. Los Reyes Católicos nombraron señor de Salamanca y su Tierra a su hijo, el príncipe Juan, de muerte tan temprana. Fue el último señor de la ciudad.