En el s. XVI se construyen los grandes edificios platerescos, como la Casa de las Conchas, el Convento de S. Esteban, la fachada de la Universidad o el palacio de Monterrey, entre otros muchos, que se encajan en una estructura urbana preexistente, utilizando una nueva concepción del lenguaje arquitectónico donde se emplean grandes planos de fachadas cubiertas de rica ornamentación, apenas separados entre angostas y quebradas calles, contribuyendo a crear un contradictorio y fascinante esquema de espacios y reducidas calles entre plazas y plazuelas, conventos y monasterios, escuelas y palacios, donde, a las raíces medievales y góticas, siempre presentes, se superponen las ideas de una renovada concepción del mundo que cree fundamentalmente en las posibilidades del hombre.
En el s. XVII, aunque la ciudad comienza a evidenciar los síntomas de decadencia visibles en el resto del país, se inician o desarrollan tres complejas obras de enorme significación: la catedral nueva (1513-1733) gótico tardía y renacentista, que se convertirá por la magnitud de su volumen en el elemento definitorio de la panorámica sobre la ciudad; la Clerecía (1617-1775), símbolo del poder de los jesuitas, cuya implantación supuso un enorme impacto en la estructura urbana, al ser necesario para su construcción el derribo de un barrio entero. Este edificio que, desde determinados e insospechados puntos de vista, compite visualmente con la catedral, evidencia, no obstante, en su ejecución enfrente de la Casa de las Conchas, de forma dramática la frustración en el empeño barroco por excelencia: crear una gran perspectiva para un gran edificio. Finalmente, el complejo de la iglesia y convento de las Agustinas de Monterrey nos muestra un interesante episodio de intervención de arquitectos italianos en el barroco salmantino.
El s. XVIII y la primera mitad del XIX registran una involución demográfica que hace retroceder la población desde 20.000 habitantes hasta apenas 15.000, y es reflejo de la depresión económica que afectaba especialmente a las ciudades de la meseta castellana.